2.抗血管生成治疗促进效应细胞浸润
免疫细胞需要正常和功能性的肿瘤血管网络才能浸润肿瘤。将肿瘤特异性 T 细胞有效运输到肿瘤部位并将它们浸润到肿瘤床中是对癌症免疫疗法的反应所必需的。因此，治疗前肿瘤中 T 细胞浸润不良通常与对癌症免疫疗法的抵抗相关。“血管生成开关”分别由抗血管生成诱导剂和抑制剂控制，例如 VEGF和血小板反应蛋白-1。实体瘤内的缺氧微环境导致血管生成因子的持续产生；因此，“血管生成开关”不断被激活以满足氧气和营养需求。结果，新产生的血管不成熟和异常，并损害 T细胞外渗。
T 细胞排斥的一个潜在解释是内皮细胞分泌的 T 细胞趋化因子的下调，例如 CXCL10 和 CXCL11。效应细胞无法穿透实体肿瘤的另一个原因可能是功能失调的肿瘤内皮的粘附分子下调。T细胞浸润依赖于粘附分子，如细胞内粘附分子1 (ICAM1)、血管粘附分子1 (VCAM1)和CD34。体内研究表明，VEGF损害白细胞-血管壁相互作用;这一机制涉及VEGF诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)介导的内皮上ICAM1和VCAM1表达的下调。在人类癌症中，内皮细胞CD34的表达也被VEGF下调。在CRC和黑色素瘤小鼠模型中，抗血管生成药物治疗通过增加粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表达，促进白细胞-血管壁相互作用，从而增加白细胞浸润。总之，VEGF 诱导的功能失调的肿瘤血管系统会干扰 T 细胞的运输和浸润，并且是癌症免疫治疗的关键障碍。
3.抗血管生成治疗减少免疫抑制
临床前研究表明，VEGF 通过上调多种免疫检查点分子的产生来促进 CTL 耗竭，包括 PD-1、CTLA-4、LAG3 、TIM3 。在其他临床前研究中，据报道 VEGF 通过抑制 CTL 的增殖和细胞毒性功能来抑制它们的功能。在 CRC 小鼠模型中，抗 VEGF 治疗逆转了与 T 细胞耗竭相关的抑制分子 PD-1、CTLA-4、LAG3 和 TIM3 的表达。在肾细胞癌(RCC)小鼠模型中，贝伐单抗单药治疗增加了瘤内 CTL 的数量并上调了肿瘤细胞上 MHC I 类分子的表达。
与抑制效应 T 细胞发育相反，VEGF 与 Treg 细胞上的 VEGFR2 结合会诱导它们的增殖。事实上，在 CRC 患者中，VEGF 与 VEGFR2 结合与血液中更多的 Treg 细胞相关，并且靶向 VEGF/VEGFR2 轴减少了外周 Treg 细胞数量。此外，消除 VEGFR2 对 T 细胞的影响显着抑制了 Treg 细胞向实体瘤的浸润。
MDSCs 是一种成熟的免疫抑制细胞，VEGF促进MDSCs的扩增，其机制涉及信号转导和转录激活因子3（STAT3）的激活。与这一发现一致，临床前研究表明，贝伐单抗减少了 RCC 小鼠模型中 MDSC 的数量。在 RCC 患者中，新辅助舒尼替尼增加了肿瘤浸润淋巴细胞，这与肿瘤内 MDSC 的减少有关。另一项研究报告称，舒尼替尼减少了 RCC 小鼠模型中的瘤内 MDSC 和 RCC 患者中的循环 MDSC 。
异常的肿瘤血管会减少血流量，影响治疗药物的输送，使缺氧恶化，并干扰免疫细胞（尤其是CD8 +T 细胞）向实体瘤的募集。因此，改善肿瘤血管功能，即称为“血管正常化”的事件，有可能增强治疗剂和逆转免疫抑制性TME 的递送和功效。Jain RK 于 2001 年提出了“血管正常化”的概念。从那时起，一系列临床前和临床研究报告称，明智地使用抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化并改善其功能。尽管血管正常化反应减轻了免疫抑制，但对其调节知之甚少。2017年，田等人报道称，ICIs 可导致肿瘤血管系统的重塑。在他们的研究中，PD-1 和 CTLA-4 阻断剂改善了血管灌注，降低了肿瘤血管密度，并缓解了 TME 中的缺氧；这些是肿瘤血管正常化的标志。
迄今为止，效应 T 细胞在检查点阻断设置中使肿瘤血管系统正常化的确切作用仍然未知。然而，上述研究有力地表明，被ICIs激活的CD4 +和CD8 + T细胞可以产生和分泌IFNγ，后者与周细胞和内皮细胞上的IFNγ受体相互作用，最终使肿瘤血管正常化。血管重塑和免疫刺激之间的这种交织关系为将血管靶向治疗与免疫治疗相结合提供了新的理论基础。
临床前研究评估癌症免疫疗法和抗血管生成药物的组合显示出有前景的结果。例如，在结肠癌小鼠模型中，抗PD-1 单克隆抗体和舒尼替尼治疗减少了瘤内 PD-1 + CD8 + T 细胞的数量。与抗 VEGF 单药治疗或抗 PD-1 单药治疗相比，抗 VEGF 和抗 PD-1 组合显示出显着的抗肿瘤功效，揭示了这种组合的疗效。基于血管正常化和癌症免疫治疗之间的相互调节，我们提出了一个免疫刺激血管调节循环来解释抗血管生成药物和癌症免疫治疗之间的协同作用。一方面，抗血管生成剂促进血管重塑并缓解TME 中的免疫抑制。正常化的血管促进效应免疫细胞的浸润并改善其功能，导致肿瘤消退。另一方面，免疫疗法激活效应T 细胞，进而通过 IFNγ介导的血管重塑促进肿瘤血管系统的重塑。免疫刺激和肿瘤血管重塑之间的这种反馈循环会增强自身，最终导致增强的肿瘤消退。<!--over-->